Microrobots médicos en medicina reproductiva desde el banco hasta la clínica

Nature Communications volumen 14, Número de artículo: 728 (2023) Citar este artículo

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La microrobótica médica es un campo emergente que tiene como objetivo el diagnóstico y la terapia no invasivos dentro del cuerpo humano a través de sensores y actuadores miniaturizados. Dichos microrobots pueden estar atados (p. ej., microcatéteres inteligentes, microendoscopios) o no atados (p. ej., sistemas de administración de fármacos basados en células). El movimiento activo y las múltiples funcionalidades, que distinguen a los microrobots de los meros portadores pasivos y los nanomedicamentos convencionales, se pueden lograr a través del control externo con campos físicos como el magnetismo o el ultrasonido. Aquí ofrecemos una descripción general de los desafíos clave en el campo de la reproducción asistida y cómo estas nuevas tecnologías podrían, en el futuro, permitir la fertilización asistida in vivo y mejorar la implantación de embriones. Como estudio de caso, describimos una intervención potencial en caso de falla recurrente de implantación embrionaria, que implica la entrega no invasiva de un embrión temprano de regreso al sitio de fertilización utilizando microrobots controlados magnéticamente. Como el embrión estará en contacto con el líquido del oviducto secretor, puede desarrollarse en condiciones naturales y en sincronía con la preparación del endometrio. Discutimos los posibles diseños de microrobots, incluida una selección adecuada de materiales y procesos, visualizando su traducción de los estudios de laboratorio a los estudios en animales y la medicina humana. Finalmente, destacamos las consideraciones regulatorias y éticas para llevar esta tecnología a la clínica.

La infertilidad es un problema que afecta a 48,5 millones de parejas en todo el mundo1. Las posibles causas del factor femenino son trastornos de la ovulación, disfunción tubárica, endometriosis, factores uterinos y/o cervicales. El factor masculino generalmente es causado por una mala calidad del esperma (p. ej., baja motilidad, morfología anormal o bajo recuento), lo que disminuye la posibilidad de fertilizar el ovocito in vivo. Los tratamientos de infertilidad comunes existentes incluyen estimulación hormonal de bajo costo y mínimamente invasiva e inseminación intrauterina, fertilización in vitro (FIV) o inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), que están indicadas si se diagnostica infertilidad tubárica o infertilidad masculina grave. La aplicación de estas técnicas se ha incrementado rápidamente debido a la mejora de los protocolos y mejores técnicas de selección de gametos, sugeridas por las guías internacionales2, alcanzando tasas de fecundación de alrededor del 95%3. Sin embargo, las tasas de implantación para ICSI y FIV aún se encuentran entre el 17 y el 21 % (después del día 3) y disminuyen con la edad del paciente4. Estas tasas se han mejorado aún más en los últimos años, tras un cultivo embrionario in vitro prolongado (hasta el día 5), alcanzando tasas de embarazo del 42-47%5. Sin embargo, la probabilidad de obtener blastocistos de alta calidad es aún baja y depende de la necesidad de recuperar una gran cantidad de ovocitos con estimulación hormonal, pero incluso con técnicas avanzadas de evaluación de la calidad, utilizando el aprendizaje automático, la tasa de implantación por embrión con calidad óptima es aún no superior al 57,5%6.

Estas bajas tasas de embarazo de los embriones transferidos obtenidos por FIV e ICSI pueden deberse al estrés al que se exponen los gametos durante su manipulación in vitro7. Los factores del estilo de vida, las enfermedades, las anomalías uterinas o endometriales o los factores embrionarios también pueden tener un impacto. Las diferencias en los protocolos de FIV-laboratorio también han mostrado una influencia en el éxito de cada tratamiento8. Sin embargo, en la mayoría de los casos no se encuentra una explicación aparente. Para esos problemas médicos, se ha demostrado que el tratamiento de la lesión endometrial, el cambio en el protocolo de estimulación, la transferencia del embrión en la etapa de blastocisto y/o la eclosión asistida ayudan9.

En particular, para el fracaso recurrente de la implantación embrionaria, un método prometedor en los primeros años después de la introducción de la FIV10 fue la transferencia intrafalopiana de gametos/cigotos (GIFT/ZIFT) por laparoscopia11. Esta técnica fue abandonada después de que se mejoró la fertilización extracorpórea con FIV e ICSI y las condiciones de cultivo en los modernos laboratorios de FIV mostraron mayores tasas de formación de embriones. Sin embargo, GIFT y ZIFT todavía se consideran ventajosos ya que ofrecen un entorno fisiológico apropiado para la fertilización y/o el desarrollo embrionario, y una sincronización óptima entre la preparación embrionaria y endometrial. Este procedimiento ha mostrado, para algunos casos de RIF, tasas de embarazo más altas12, pero en un metaestudio, que incluyó tres casos de ZIFT, no se observó una mejora evidente en la tasa de nacidos vivos13. En general, se sabe que el éxito de la técnica depende de la experiencia del cirujano y del protocolo aplicado que difieren entre los laboratorios de FIV. El método tradicional también es bastante invasivo, requiere anestesia y puede tener efectos adversos14. Sin embargo, las técnicas menos invasivas de ZIFT como el ZIFT/GIFT microrobótico pueden tener un mejor resultado.

Los transportadores microrobóticos a pequeña escala podrían ser una opción atractiva para RIF u otros problemas de infertilidad, en los que podría ser beneficioso transportar tanto gametos (ovocitos y espermatozoides), embriones tempranos, con y/o sin otras cargas terapéuticas, al sitio de fertilización fisiológica para permitir que el desarrollo del embrión ocurra en condiciones naturales. Los portadores de embriones activos podrían ser una solución a la pérdida de embriones funcionales debido al proceso de fecundación y cultivo en condiciones de laboratorio que imitan sólo en parte las condiciones fisiológicas.

La cuestión de la receptividad endometrial asincrónica el día de la transferencia embrionaria como causa del fracaso de la implantación también se estudia ampliamente15. La transferencia intratubárica microrobótica de gametos/embriones tempranos (también llamada µGIFT/µZIFT) podría conducir a la sincronización con la preparación del endometrio. Además, en algunos casos de pacientes oncológicos con contraindicaciones para el uso de estimulación farmacológica, por ejemplo, enfermedades renales, hepáticas, cardíacas, vasculares y enfermedades oncológicas que desean concebir, se sabe que no pueden ser estimuladas con hormonas y lo harán. beneficiarse del ciclo natural, donde la disponibilidad de ovocitos es muy baja. En esos casos, podría ser beneficioso transportar ambos gametos (ovocitos y espermatozoides) a la trompa de Falopio. Asimismo, el transporte de embriones precoces también es una alternativa prometedora, ya que el embrión puede desarrollarse en condiciones fisiológicas e implantarse en sincronía con la preparación del endometrio.

Desde el desarrollo de la reproducción asistida con transferencia intrauterina de embriones, el método de transferencia no se ha modificado. El procedimiento tiene una alta dependencia intra e interpersonal16. Por lo tanto, creemos que las herramientas microrobóticas (atadas o no) y los métodos para transferir gametos o embriones de forma no invasiva a la trompa de Falopio (canales estrechos en el tracto reproductivo) son prometedores para aumentar las tasas de embarazo (Fig. 1)17. Pero para hacerlo, estos microrobots deben tener la capacidad de capturar y asegurar de manera confiable los gametos/embriones durante el transporte a través de diferentes entornos, permitir el acceso de las moléculas secretadas ya sea por las células ciliares del oviducto o por el embrión, ser biocompatibles y/o biodegradables. y no exceder el tamaño de las dimensiones mínimas en el oviducto (aprox. 500 µm), ser capaz de moverse en medios viscoelásticos y contra reflujos en la trompa de Falopio (producidos por el movimiento peristáltico y el batido de los cilios), y no dañar el oviducto, que es un órgano muy delicado.

Una representación conceptual de un micromotor en forma de espiral que se utiliza para capturar, transportar y liberar un ovocito o embrión en la trompa de Falopio y el endometrio. Descripción general de las estrategias para la transferencia de embriones: B Enfoque anclado utilizando un microcatéter. C Abordaje sin ataduras con microportadores. D Enfoque combinado que despliega portadores sin ataduras a través de un catéter.

El primer informe sobre µZIFT fueron micromotores en espiral y microhélices helicoidales, el primero que superó la estructura helicoidal establecida en términos de locomoción y capacidad para capturar y asegurar de manera confiable una carga grande durante el transporte entre diferentes entornos18. Demostramos, en particular, la entrega de carga de embriones murinos in vitro, considerando transferencias en diferentes microambientes y medios altamente viscosos. Estos resultados fueron prometedores; sin embargo, quedan por estudiar más estudios sobre el estrés oxidativo del embrión y la influencia de la estructura en la función de la trompa de Falopio y el útero.

Actualmente, nuestro grupo está trabajando en microrobots que puedan transportar de forma segura embriones individuales al endometrio o al sitio de la ampolla de la trompa de Falopio, lo que permite el desarrollo del embrión en condiciones naturales en contraste con las condiciones de cultivo in vitro, al mismo tiempo que evita embarazos múltiples. Por ejemplo, aquí se prevé una herramienta de microcatéter que contiene componentes activos para el diagnóstico y liberación de embriones sanos, capaces de pasar a través de la cavidad uterina y la trompa de Falopio (ver Fig. 1). Este dispositivo se ha demostrado parcialmente en trabajos anteriores de nuestro grupo, donde se funcionalizaron películas poliméricas enrolladas con polímeros electroactivos que sirven como microaccionadores. Los dispositivos de microcatéter también se integraron con sensores que proporcionan información sobre la posición y la deformación de la punta, y también se demostraron con éxito funciones como la inyección de fluidos y la entrega de cargas microscópicas19. Otros grupos también han desarrollado conceptos similares para operar principalmente en redes vasculares, utilizando técnicas como electrospinning o micromolding20,21. Los catéteres más grandes o las agujas flexibles recubiertas con materiales magnéticos o aleaciones con memoria de forma se han sugerido como candidatos potenciales para operaciones médicas no invasivas con capacidades de orientación22,23,24. Por otro lado, los microrobots sin ataduras con diseños como espirales, micropinzas esféricas o portadores de embriones en forma de cápsula también son alternativas prometedoras (ver Fig. 1). Dichos microrobots sin ataduras se pueden transportar y dirigir a través de modos de locomoción controlados magnéticamente, como rodar, nadar, gatear, saltar y caminar, según su diseño geométrico. Por ejemplo, las pinzas son uno de los tipos de robots más utilizados para transportar y liberar carga. Los brazos de la pinza se pueden deformar magnéticamente25 o térmicamente26 para realizar el agarre y la liberación de la carga para aplicaciones in vivo. Cuando la pinza alcanza su ubicación objetivo específica en un tracto reproductivo, la carga se puede liberar ajustando los estímulos aplicados. El tamaño de la pinza debe ser comparable a las dimensiones de la trompa de Falopio en el sistema reproductor femenino y los estímulos aplicados no deben dañar los embriones ni el tejido circundante. Estos microrobots se pueden fabricar mediante diferentes métodos (p. ej., ingeniería de deformación, impresión 3D/4D, electrohilado, etc.), en los que se modelan materiales blandos e inteligentes en la geometría deseada27. Dichos materiales pueden además ser cargados/funcionalizados con antioxidantes, hormonas y fármacos, dependiendo de los requerimientos, siendo blandos y permeables para el intercambio de nutrientes de las células secretoras en la trompa de Falopio28.

La manipulación 3D de esos microrobots en fluidos viscoelásticos complejos y dentro de organismos vivos también es un obstáculo importante. Para abordar este problema, llevamos a cabo pruebas preliminares para evaluar la viabilidad de usar ultrasonido de alta frecuencia (US) e imágenes fotoacústicas (PAI) para rastrear en tiempo real microobjetos accionados magnéticamente que estaban en la misma escala de tamaño que los que tenemos. pretende utilizar para esta aplicación (aprox. 100 µm)29. Esta técnica combina las ventajas de las imágenes de ultrasonido (p. ej., en tiempo real, tejido profundo), una resolución en el rango de µm y la absorción molecular del infrarrojo cercano (NIR) que es beneficiosa para distinguir las firmas espectrales de los microobjetos de los moléculas de tejido circundante, siendo crucial para futuros estudios in vivo. Hasta ahora, hemos logrado la visualización de tales estructuras portadoras en ratones vivos, por debajo de ca. 1–2 cm, en tiempo real, lo que permite la inicialización de ensayos preclínicos en modelos animales pequeños como siguiente paso. Para visualizar la traducción de esta tecnología a los grandes mamíferos y, finalmente, a los humanos, discutimos aquí algunas consideraciones relacionadas con los materiales, los procesos de esterilización y las configuraciones para su imagen y control. Finalmente, se ponen en perspectiva las preocupaciones éticas y los pasos hacia la aprobación exitosa de un ensayo clínico.

Garantizar la seguridad de los microrobots médicos tiene la máxima prioridad cuando realizan sus tareas médicas in vivo. Los estudios en animales y su uso en la medicina veterinaria se pueden visualizar y servir como modelo para el posible uso en la medicina reproductiva humana30.

Una vez que se logra la tarea médica específica, los robots deben degradarse por completo o recuperarse en el entorno biológico, idealmente sin cirugía adicional para su extracción. La degradación podría lograrse enzimáticamente (facilitada por enzimas específicas como colagenasa, metaloproteinasa de matriz (MMP), que están presentes en el cuerpo) o por cambios locales de pH y temperatura. Por lo tanto, elegir la composición adecuada del material, incluidas la biocompatibilidad y la biodegradabilidad, es obligatorio durante el proceso de diseño de un microrobot médico. Los materiales biodegradables, como el metacrilato de gelatina (GelMA), el colágeno, la seda y el alginato, brindan suficiente soporte mecánico al cuerpo del microrobot. El módulo de Young de tales materiales biodegradables es del orden de kPa. Por lo tanto, son muy suaves y se adaptan a los cambios en el entorno biológico durante el movimiento hacia la ubicación objetivo dentro del cuerpo humano. La flexibilidad y la capacidad de cambio de forma de los robots les permiten atravesar activamente las barreras biológicas para acceder a lugares anatómicos difíciles de alcanzar de una manera mínimamente invasiva. También inducen deformaciones de formas versátiles y experimentan una locomoción multimodal según las propiedades mecánicas del diseño geométrico, la magnetización del material magnético, el perfil de magnetización dentro del cuerpo del robot, el campo magnético externo aplicado y la viscosidad del fluido biológico. Ajustar estas propiedades para lograr estructuras altamente flexibles a microescala se convierte en un desafío, ya que requiere predicciones precisas de deformaciones finitas de acuerdo con la aplicación médica deseada a nivel clínico. Las posibles interacciones de los microrobots, así como los productos de degradación del transportador con las superficies de los órganos, por ejemplo, el endometrio y las células epiteliales de las trompas de Falopio, con el desarrollo y la implantación del embrión, también deben considerarse antes de transferirlos a condiciones in vivo. En caso de que los subproductos de la degradación no sean adecuados para asegurar el correcto desarrollo embrionario, el microrobot puede ser transportado de vuelta a su posición inicial mediante la aplicación de un campo magnético externo y ser recuperado por una cánula.

En cuanto a los materiales necesarios para su actuación, los microrobots magnéticos y ultrasónicos parecen ser los más prometedores para aplicaciones clínicas porque tanto las fuerzas magnéticas como las inducidas por ultrasonidos pueden penetrar de manera eficiente e inofensiva a través de los tejidos biológicos. Sin embargo, los microrobots magnéticos hechos de materiales magnéticos blandos (películas delgadas de Ni y Co) no se consideran biocompatibles. En cambio, las aleaciones metálicas como FeMgSi o FePt son alternativas prometedoras, algunas de ellas con la posibilidad de degradarse en unas pocas horas en presencia de fluidos biológicamente relevantes31. Además, la incrustación de materiales magnéticos duros, incluidos NdFeB, CrO2 y BaFe12O19, dentro del cuerpo del microrobot también se considera tóxica. De acuerdo con la norma internacional ISO 10993.1 para la evaluación de dispositivos médicos32, no solo los revestimientos superficiales de los dispositivos médicos, sino todo el dispositivo debe ser biocompatible. En este sentido, las nanopartículas de óxido de hierro superparamagnético (SPION)33 y las nanopartículas de hierro platino (FePt)34 se clasifican como bioamigables y han mostrado ventajas significativas para uso médico. También se han utilizado recubrimientos superficiales con proteínas35, ADN36, oro y polímeros como parileno C37 y polietilenglicol diacrilato (PEGDA)38 para mejorar la biocompatibilidad de los microrobots. Además, se deben implementar materiales y recubrimientos específicos para evitar el problema de la fricción estática del micromotor cuando se opera en entornos biológicos complejos. El empleo de camuflajes celulares, materiales zwitteriónicos, recubrimientos enzimáticos o de ferrita podría ayudar, como se ha demostrado en otros lugares39,40,41,42. En resumen, tanto la morfología como la química superficial de los microrobots deben optimizarse para minimizar las interacciones físicas no deseadas con el tejido biológico circundante y evitar su rechazo por parte del sistema inmunitario38.

El procesamiento de estos materiales también es de gran relevancia. Los materiales como los hidrogeles y los polímeros biodegradables, que respondan o no a estímulos como la temperatura, el pH y las señales eléctricas, requieren estrategias de fabricación dedicadas. Los métodos como la litografía 2D o 3D, el micromoldeo o los procesos de fabricación mediados por microfluidos son prometedores para ese propósito43. En la actualidad, ninguna de las tecnologías de micro/nanofabricación existentes podría lograr la fabricación en masa de robots médicos tan diminutos hacia una traducción tangible al mercado. Alternativamente, las técnicas de abajo hacia arriba, entre las cuales la síntesis química y la electrodeposición basada en plantillas tienen potencial de producción en masa y se usan comúnmente para la síntesis de nanopartículas y micro/nanoestructuras. La idoneidad del método también está estrechamente relacionada con el tamaño mínimo de la característica que se puede producir, que también es un factor relevante, ya que el tamaño del micromotor limitará su escenario de aplicación y permitirá/dificultará su capacidad para penetrar diferentes barreras/tejidos biológicos, dependiendo de la aplicación prevista.

La esterilización de estos microrobots y, en general, de cualquier dispositivo destinado a ingresar al cuerpo humano también es fundamental. Los métodos de esterilización suelen implicar el uso de disolventes agresivos, altas temperaturas o la exposición a la luz ultravioleta durante un período determinado. La exposición a estos pasos podría afectar la integridad y el funcionamiento de los microrobots. Por lo tanto, es crucial realizar una adecuada selección de materiales antes de su fabricación y esterilización. En particular, estos portadores se fabrican principalmente con polímeros y materiales blandos, con solo unos pocos nanómetros de capas inorgánicas (p. ej., FePt y Au) para funciones como activación magnética o formación de imágenes, respectivamente. Métodos como la exposición al óxido de etileno, la radiación, el calor seco y el vapor, el peróxido de hidrógeno y el ozono pueden tener un efecto perjudicial en esos materiales, particularmente considerando su pequeño tamaño. Luego, se deben evaluar métodos novedosos y menos dañinos como la exposición al ácido peracético, la luz ultravioleta, las microondas, las ondas sonoras o la luz pulsada44.

Las consideraciones anteriores son compartidas por todos los microrobots médicos, pero en particular, para el transporte y liberación de embriones en el sistema reproductivo, también se debe considerar lo siguiente: los materiales y métodos de actuación no deben dañar el embrión o el sistema reproductivo. En cuanto a la biocompatibilidad del material en relación con gametos y embriones, hemos realizado estudios preliminares in vitro en los que no se ha observado citotoxicidad ni respuesta inflamatoria evidentes con nuestros microportadores previamente informados45,46,47.

Además, deben ser permeables a los nutrientes/factores secretados por la trompa de Falopio e idealmente no deben permanecer en el cuerpo o cerca del embrión durante su desarrollo. Incluso en el caso de un transporte embrionario exitoso por uno de estos sistemas materiales, también se deben evaluar factores como el desarrollo del embrión, el estrés oxidativo y las mutaciones, entre otros factores que podrían comprometer la integridad y función de los gametos/embriones y el tracto reproductivo. .

Se han demostrado microrobots médicos para una variedad de aplicaciones biomédicas no invasivas. Sin embargo, la mayoría de estas demostraciones se han realizado in vitro y bajo microscopía óptica, siendo significativamente diferentes a la práctica clínica. Para una aplicación dirigida de microrobots en pacientes humanos, se debe proporcionar soporte externo según el nivel de autonomía. Mientras que los sistemas autónomos generalmente solo requieren imágenes fuera de línea para monitorear la eficacia de la terapia, los sistemas controlados a distancia necesitan imágenes en tiempo real para localizar los microrobots, actuación controlada para impulsarlos a pesar de la viscosidad y el flujo de los medios circundantes, y navegación de alto nivel para guiándolos hacia su objetivo. Dependiendo del sistema objetivo dentro del cuerpo humano, los requisitos para los tres componentes principales difieren (Fig. 2A): el sistema de propulsión externo debe superar las fuerzas ejercidas sobre los microrobots, como el arrastre viscoso y el flujo, donde este último es especialmente alto en el sistema cardiovascular. Además, la profundidad de penetración de las imágenes y la actuación debe cumplir con el sistema de órganos objetivo (Fig. 2B). Con el aumento de la complejidad topológica y geométrica en sistemas como el tracto reproductivo o el sistema cardiovascular, la navegación se convierte en un aspecto crucial de la microcirugía exitosa.

A Rutas de administración para aplicaciones alternativas como la administración dirigida de fármacos, microcirugía, detección local, microbiopsia e ingeniería de tejidos, destacando los desafíos clave para operar tales microrobots a través de estas rutas de administración (p. ej., fuerzas de propulsión requeridas, profundidad de penetración requerida tanto para imágenes como para activación y la complejidad del entorno en el que navegan los microrobots). B Escenarios de aplicación a escala subcutánea, a nivel de órganos y de cuerpo entero de una unidad combinada de accionamiento magnético y ultrasonido/imagen fotoacústica. Los recuadros sombreados en rojo resaltan el escenario particular para el tratamiento de enfermedades en el sistema reproductivo y también señalan las configuraciones de imagen y actuación más adecuadas para operaciones no invasivas en él.

Si bien las herramientas atadas se pueden recuperar fácilmente después de su uso, los sistemas no atados deben permanecer seguros en el cuerpo o recuperarse del lugar de administración. Sin embargo, para una operación exitosa, su movimiento debe estar restringido a una región donde la actuación y la formación de imágenes sean efectivas. En sistemas de órganos con lúmenes restringidos y flujos estancados, como el ojo, o bajo flujo, como la trompa de Falopio con menos de 1 mm/s48, se asegura intrínsecamente que los microrobots no se perderán hacia el resto del cuerpo. En sistemas con flujos fuertes, como el sistema cardiovascular con una velocidad que oscila entre 0,5 y 500 mm/s49, un enfoque híbrido de despliegue atado a través de un catéter y una reducción del flujo con un globo puede garantizar que los microrobots no abandonen el región de actuación e imagen.

La obtención de imágenes in vivo de microrobots es un desafío en general debido a su pequeño tamaño y las propiedades de dispersión del tejido. Las modalidades de imagen adecuadas se pueden clasificar por los mecanismos de contraste que utilizan: ya sea óptico, magnético, mecánico o debido a la descomposición radiactiva. El enfoque de imagen define la resolución espacial, la profundidad de penetración y la compatibilidad con la práctica clínica, que pueden considerarse las propiedades más relevantes para las aplicaciones in vivo. En la ref. 50. Por ejemplo, las imágenes infrarrojas (IR) son atractivas para la oftalmología y las intervenciones subcutáneas, ya que la profundidad de penetración de la luz en el tejido es comparativamente pequeña. Para aplicaciones como imágenes de animales pequeños, con una profundidad de penetración de cm, se deben emplear otras técnicas, como la ecografía y la fotoacústica. Mostramos por primera vez el seguimiento en tiempo real de microobjetos en movimiento individuales debajo de tejido fantasma de cm de espesor y pechuga de pollo ex vivo, utilizando PAI51. La señal PA resultante se mejoró aún más en términos de contraste y especificidad al recubrir la superficie del microobjeto con nanovarillas de oro. Este recubrimiento posee un espectro de absorción único, que facilita su discriminación de los tejidos biológicos circundantes cuando se traslada a futuras configuraciones in vivo.

Para operar a escala humana, se establecen como herramientas de diagnóstico técnicas de imagen como la resonancia magnética nuclear (RMN), técnicas nucleares como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT). Sin embargo, su uso en procedimientos quirúrgicos se ve dificultado por el coste y la practicabilidad clínica, así como por la exposición a radiaciones ionizantes en los casos de PET y SPECT.

Predecimos que, en el contexto de las aplicaciones clínicas, las modalidades basadas en EE. UU. con mejora de contraste desempeñarán un papel central en la obtención de imágenes en tiempo real de microrobots. Las imágenes de ultrasonido, en general, pueden lograr altas profundidades de penetración en los tejidos mientras evitan la exposición a la radiación ionizante. Esto, además de su amplia aceptación clínica, rentabilidad y flexibilidad, lo convierten en una gran herramienta para las intervenciones microquirúrgicas. Sin embargo, debido a las longitudes de onda típicas en el rango milimétrico, no puede resolver suficientemente los microrobots. Por lo tanto, la ecografía debe combinarse con diferentes agentes de mejora del contraste, explotando las propiedades acústicas no lineales de las microburbujas para ecografía con contraste (CEUS)52, adsorción óptica para tomografía optoacústica multiespectral (MSOT) y PAI, un movimiento diferente que reacciona a un campo magnético para magneto-motive US (MMUS), o balizas activas con respuestas codificadas53.

Los microsistemas controlados a distancia necesitan ser provistos externamente de propulsión y guía hacia un objetivo con suficiente fuerza/impulso. Un enfoque común es tener microrobots magnéticos que reaccionen al campo de imanes permanentes externos o electroimanes. Un par ejercido por el campo magnético puede cambiar la orientación de los microrobots magnéticos y los catéteres para la dirección. Además, se puede generar un movimiento hacia adelante girando objetos con forma helicoidal. Otro mecanismo de propulsión es la tracción de gradiente, donde un gradiente de campo magnético puede ejercer una fuerza directa sobre los microrobots magnéticos. Por lo general, la intensidad del campo magnético aplicado es del orden de unos pocos mT, que es casi tres órdenes de magnitud menor que la de los dispositivos de imágenes por resonancia magnética (IRM) clínicas. La exposición a campos magnéticos de esta potencia se considera segura en general, incluso las exposiciones prenatales a un campo magnético de 1,5 T durante el segundo y tercer trimestre del embarazo en una cohorte de 72 fetos sanos no mostraron efectos adversos sobre el peso al nacer, el desarrollo neurológico a largo plazo. resultados, crecimiento, funcionamiento motor, desarrollo social o neurológico54,55.

Ampliar los experimentos con activación magnética de animales pequeños, como ratones, a escala humana, puede requerir una profundidad de penetración mayor en un orden de magnitud. A medida que la intensidad del campo magnético disminuye proporcionalmente al cubo de la distancia, la generación del campo magnético debe aumentarse en un factor de 100. En el caso de los electroimanes, esto requiere un aumento de 100 veces en la corriente eléctrica multiplicado por el número de devanados, con un aumento concomitante en la carga mecánica y térmica. El gradiente de un campo magnético decae aún más rápido, con la cuarta potencia de la distancia56, lo que requiere una generación de campo 1000 veces mayor. La actuación magnética para aplicaciones a escala humana se basará principalmente en la transferencia de par, ya que las leyes de escala se comparan más favorablemente con la propulsión basada en gradientes. Los sistemas de accionamiento magnético están cada vez más disponibles comercialmente, como Navion (MagnebotiX, Zúrich y Suiza), y buscan su aprobación como dispositivos médicos57.

Un enfoque reciente para proporcionar propulsión externa a los microrobots in vivo se basa en las fuerzas mecánicas ejercidas por un haz de ultrasonidos, basado, por ejemplo, en el efecto de transmisión acústica58, el atrapamiento acústico o la excitación de burbujas en un micronadador59. Debido a la capacidad de colimar o enfocar un haz de ultrasonido, la disminución de la amplitud a lo largo de la distancia está determinada principalmente por la atenuación del material. Si la profundidad de penetración debe aumentarse de 10 a 100 mm para un haz de ultrasonido colimado a través de un tejido biológico típico con un coeficiente de atenuación de α = 1 dBcm−1 MHz−1 a 1 MHz60, la amplitud de salida solo tiene que aumentarse ocho veces. Esta ley de escala favorable, junto con la dirección rápida del haz y la posibilidad de combinar imágenes y activación, hacen que la activación basada en ultrasonido sea un candidato prometedor para las intervenciones microrobóticas. Además, la capacidad de tener múltiples haces independientes permite el control de múltiples agentes incluso con varios microrobots idénticos.

Los sistemas de órganos complejos con luminal y ramificación entrelazados, como el tracto reproductivo femenino, requieren una planificación avanzada de las trayectorias de los microrobots controlados a distancia. Esto puede basarse únicamente en imágenes en tiempo real o incluir modalidades de imágenes preoperatorias. En este último caso, se requiere un registro de los datos preoperatorios con los datos en vivo que sea robusto a perturbaciones como movimientos fisiológicos, como la respiración. Las trayectorias planificadas pueden ser definidas manualmente por el cirujano y aumentadas con propuestas de ruta automatizadas o completamente automáticas basadas en aprendizaje automático61.

El desarrollo de microrobots hacia aplicaciones clínicas en medicina reproductiva requiere abordar varios aspectos éticos y regulatorios distintos:

El uso potencial de tecnología/dispositivos médicos novedosos en medicina reproductiva y ginecología debe equilibrarse con los riesgos/ventajas potenciales y los enfoques alternativos existentes. Más delicadamente, el posible direccionamiento de biomateriales que contienen construcciones celulares hacia las células germinales puede interferir con las estrictas leyes de protección embrionaria vigentes en varios países (p. ej., Alemania, Federal Law Gazette, Part I, No. 69, publicado en Bonn, 19 de diciembre de 1990 , página 2746). En tales casos, pueden ser recomendables las aplicaciones ex vivo.

Las comisiones éticas podrían estar más dispuestas a discutir el uso clínico de enfoques terapéuticos tan novedosos y complejos en enfermedades potencialmente mortales como el cáncer u otras lesiones en el sistema reproductivo. En tales indicaciones, la aprobación de una junta ética puede estar dispuesta a considerar, por ejemplo, la administración dirigida de compuestos hacia células malignas/crecimiento de tejido no deseado.

Una vez más, la mayoría de las autoridades clasificaría la parte no biológica de un microrobot como un "dispositivo médico" y seguiría la vía reglamentaria respectiva (p. ej., la directiva de la UE para dispositivos médicos)62. En consecuencia, la categoría I de riesgo más bajo se aplicaría a los dispositivos que se pueden utilizar sin riesgo o con un riesgo muy bajo para un ser humano (p. ej., pruebas de diagnóstico). Todas las aplicaciones en las que se inyectarían microrobots en las aberturas del cuerpo o fluidos se clasificarían en II o III con obstáculos consecutivamente más altos para obtener la licencia.

La combinación de un dispositivo médico con un compuesto farmacéutico o una célula viva sería vista como un producto 'combinado' desde la perspectiva regulatoria. Esto da como resultado un procedimiento de aprobación más complejo ya que los conocimientos existentes sobre la biodistribución, la seguridad preclínica y la toxicidad de cada componente por separado no se pueden utilizar directamente. Por lo tanto, se debe realizar una evaluación completa de riesgos y beneficios para los nuevos productos combinados.

Se puede suponer que utilizando esta tecnología (considerada mínimamente invasiva debido al pequeño tamaño de los microrobots médicos), no se requiere el uso de anestesia general.

La posible vía de administración de los microrobots en el cuerpo humano en el caso de la transferencia de embriones/gametos podría ser análoga a la transferencia de embriones realizada por vía vaginal y posiblemente guiada por ultrasonido o la inseminación artificial.

Los microrobots deben cumplir con los estándares existentes, incluida la esterilidad comparable a los medios de cultivo de FIV utilizados para la transferencia de embriones. De manera análoga a la FIV, se deben realizar estudios de medios de cultivo antes de introducirlos en humanos.

Autoridades regulatorias internacionales como FDA o EMA han comenzado a desarrollar declaraciones de posición y marcos regulatorios tratando de abordar el creciente interés en la aplicación de terapias que contienen nanomateriales (FDA Nanotechnology Task Force, "Nanotechnology Task Force Report 2007", en ii (25 de julio de 2007) )63, que también debe tenerse en cuenta en los microrobots/portadores propuestos decorados con nanomateriales, por ejemplo, para mejorar el contraste de imágenes o terapias combinadas.

Teniendo en cuenta los desafíos antes mencionados, parece muy recomendable involucrar a las autoridades reguladoras nacionales e internacionales competentes (por ejemplo, el Instituto Paul-Ehrlich, EMA, FDA) lo antes posible durante el desarrollo traslacional de una aplicación de micro/nanobot. Varias autoridades nacionales ofrecen "asesoramiento científico" a los investigadores para determinar los requisitos previos para las pruebas preclínicas de seguridad (p. ej., datos de animales grandes, estabilidad, tumorigenicidad, etc.). Más recientemente, este asesoramiento puede incluso obtenerse de varias autoridades nacionales en paralelo64. Junto con las organizaciones de investigación clínica (CRO), esto permitirá que las organizaciones académicas o las empresas emergentes ahorren costos al desarrollar y solicitar aplicaciones de microrobots "primeras en humanos".

La medicina reproductiva sigue siendo un campo moderno y en evolución de la medicina. Debe abordarse la necesidad insatisfecha de transferencias de embriones más exitosas con implantación y embarazo posteriores. El transporte dirigido de un embrión al endometrio por medio de microrobots puede ser un enfoque interesante para aumentar las tasas de implantación en casos recurrentes de fallas de implantación. Otra aplicación de los microrobots en reproducción asistida es el transporte de gametos a la trompa de Falopio con sus propiedades fisiológicas de cultivo para el embrión en desarrollo. La transferencia intratubárica microrobótica ofrece la oportunidad de reducir el tiempo de cultivo ex vivo en los tratamientos de FIV y el posible estrés oxidativo causado por la manipulación humana durante los pasos de lavado e incubación.

El ZIFT/GIFT microrobótico discutido no reemplazará el tratamiento actualmente bien establecido en ART, pero podría representar una solución alternativa en el futuro para operaciones médicas in vivo mínimamente o no invasivas en general, y en el campo de la medicina reproductiva. Creemos que será prometedor realizar gran parte del proceso de fecundación y desarrollo embrionario en condiciones más fisiológicas, difíciles de recrear in vitro, reduciendo el estrés oxidativo de los gametos y preparándolos tanto para la fecundación in vivo como para la transferencia embrionaria temprana. para una implantación sincronizada y preparada, y puede extenderse como se mencionó anteriormente a otros órganos y aplicaciones médicas. El uso de microrobots puede mejorar el bienestar del paciente al reemplazar una cirugía invasiva, que induce estrés y requiere anestesia adicional. Consideramos esto especialmente relevante, porque los pacientes con RIF ya pueden sufrir un aumento de la ansiedad y la angustia psicológica.

Enfermedades en el sistema reproductivo, como cánceres ginecológicos, endometriosis y obstrucción de trompas, entre otras, también se beneficiarán de esta tecnología y son aplicaciones previstas por nuestro grupo. En general, el campo de la microrobótica es bastante nuevo, especialmente en el ámbito de las aplicaciones médicas. Solo hay unos pocos estudios realizados en animales pequeños como ratones, y los resultados obtenidos de esos estudios mostraron evidencia de que los microrobots son más eficientes que los portadores de administración pasiva de medicamentos, ya que tienen un movimiento y una función controlables. Además, pueden modificarse con nanomateriales y recubrimientos inteligentes para que puedan liberar otros cargamentos (es decir, drogas) a pedido y de manera específica. En particular, nuestro grupo ya ha demostrado el uso de espermatozoides cargados de fármacos para tratar esferoides tumorales in vitro para el cáncer de cuello uterino y de ovario, superando a los métodos convencionales de administración de fármacos47,65,66. Recientemente, informamos sobre transportadores multifuncionales para el transporte múltiple de espermatozoides, la capacitación local de espermatozoides y la liberación de hialuronidasa para ayudar a eliminar las células del cúmulo in situ28.

Sin embargo, varias consideraciones específicas para el uso de microrobots en medicina reproductiva en animales, especialmente aquellos en extinción y humanos, deben abordarse en el futuro y discutirse con pacientes, defensores y reguladores. Mientras tanto, se podría contemplar la aplicación de microrobots a enfermedades potencialmente mortales como el cáncer para obtener información más temprana sobre la tolerabilidad y seguridad de las aplicaciones de microrobots con y sin ataduras en los primeros ensayos clínicos en humanos. Dicha experiencia podría allanar el camino para la aplicación específica descrita en este documento.

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Este trabajo forma parte del proyecto que ha recibido financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (acuerdo de subvención n.º 853609). Debates útiles con el Dr. Azaam Aziz (un experto en imágenes de nuestro grupo), el Dr. Elkin Lucena (Cecolfes, Bogotá, Colombia) y Ronald Naumann (Transgenic Core Facility, Max Planck Institute for Molecular Cell Biology and Genetics, Dresden, Alemania) son muy apreciados Además, nos gustaría agradecer a Farzin Akbar por la realización de los esquemas 3D en la Fig. 2. Finalmente, nos gustaría agradecer a Friedrich Striggow y al Dr. Azaam Aziz por la revisión interna del Manuscrito.

Estos autores contribuyeron igualmente: Richard Nauber, Sandhya R. Goudu, Mariana Medina-Sánchez.

Grupo de Ingeniería Micro y Nanobiomédica (MNBE) Instituto de Nanociencias Integrativas, Instituto Leibniz para la Investigación de Materiales y Estado Sólido (IFW), 01069, Dresde, Alemania

Richard Nauber, Sandhya R. Goudu, Carla Ribeiro & Mariana Medina-Sánchez

Clínica Médica I, Hospital Universitario, Universidad Técnica de Dresden, Fetscherstrasse 74, 01307, Dresden, Alemania

Maren Goeckenjan y Martin Bornhauser

Centro Nacional de Enfermedades Tumorales (NCT/UCC), Dresden, Alemania

Martín Bornhauser

Presidente de Micro y NanoSystems, Centro de Bioingeniería Molecular (B CUBE), Universidad Tecnológica de Dresden, 01062, Dresden, Alemania

Mariana Medina-Sánchez

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MM-S. concibió el artículo y todos los autores lo escribieron, con un enfoque particular en biomaterial (SRG y MM-S.), ingeniería (RN y MM-S.) y traducción médica de los microrobots médicos en reproducción asistida (MG, MB, CR, y MM-S) aspectos. Todos los autores discutieron el trabajo y contribuyeron a la edición final del artículo.

Correspondence to Mariana Medina-Sánchez.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Deepak Modi y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

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Nauber, R., Goudu, SR, Goeckenjan, M. et al. Microrobots médicos en medicina reproductiva desde el banco hasta la clínica. Nat Comun 14, 728 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36215-7

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Recibido: 27 noviembre 2021

Aceptado: 20 de enero de 2023

Publicado: 09 febrero 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-36215-7

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